안젤리나졸리도 갖고있던 BRCA 유전자로 유방암 위험있다고 나온다면?

 

얼마 전 줄기세포 치료를 위해 사전검사 중 한 가지로 종양 표지자 검사를 했는데 위험 수치가 있는 환자에게 연령이 낮아 유전자 검사를 권고하고 진행하였습니다. 그 결과...
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암 지놈 스크린 검사 결과

유전성 유방암-난소암 증후군, 전립선암 감수성, 린치증후군과 관련된 MSH2, BRCA2 유전자에서 병원성 변이(PV)가 발견(Detected) 되었습니다.

유전자	DNA 변이	아미노산 변이	접합자	변이의 분류
MSH2	c.211+9C>G	p.(?)	Heterozygous	PV
BRCA1	c.4092C>A	p.Asn1 364Lys	Heterozygous	PV

변이의 해석

MSH2에서 exon의 말단에 위치한 염기인 c.211. 로부터 downstream 방향으로 9번째 염기인 C가 G로 치환되는 Pathogenic Variant인 c.211 +9C>G가 발견되었습니다. 이 변이는 전체 인구집단(gnomAD)에서의 minor allele frequency (MAF)는 47.3600%이며 한국인 인구집단 (KRGDB)에서는 (KRGDB)에서는 75.6818%인 변이로 Clinvar에서 Benign으로 분류되어 있습니다 (ID: 36573). BRCA1에서 4092번째 위치한 염기서열 C가 A로 치환되어 1364번째 아미노산인 Asparagine이 Lysine으로 치환될 것으로 예상되는 Pathogenic Variant 인 c.4092C>A가 발견되었습니다. 이 변이는 일반 인구집단(gnomAD, KRGDB)에서 보고된 바 없는 매우 드문 변이입니다. In-silico prediction에서는 서로상이한 결과를 보였습니다(SIFT, MutationTaster: Deleterious, PolyPhen-2: Tolerated). 75.6818%인 변이로 Clinvar에서 Benign으로 분류되어 있습니다 (ID: 36573). BRCA1에서 4092번째 위치한 염기서열 C가 A로 치환되어 1364번째 아미노산인 Asparagine이 Lysine으로 치환될 것으로 예상되는 Pathogenic Variant 인 c.4092C>A가 발견되었습니다. 이 변이는 일반 인구집단(gnomAD, KRGDB)에서 보고된 바 없는 매우 드문 변이입니다. In-silico prediction에서는 서로 상이한 결과를 보였습니다(SIFT, MutationTaster: Deleterious, PolyPhen-2: Tolerated).

​[쉬운 해석]

1. MSH2 변이 (c.211+9C>G): 이 변이는 MSH2 유전자에서 발견되었으며, 린치 증후군과 관련이 있습니다. 린치 증후군은 주로 대장암과 자궁암을 포함한 여러 유형의 암을 일으킬 수 있는 유전적 상태입니다. 그러나 이 특정 변이의 설명에 따르면, 인구에서 비교적 흔하게 발견되며 (gnomAD에서의 MAF가 47.3600%, 한국인 인구집단에서는 75.6818%), ClinVar에서는 양성(Benign)으로 분류되어 있습니다. 이는 해당 변이가 암 위험과 직접적인 관련이 없을 수 있음을 의미합니다.
2. BRCA1 변이 (c.4092C>A, p.Asn1364Lys): BRCA1 유전자에서의 이 변이는 유전성 유방암-난소암 증후군(BRCA1/2 변이와 관련이 있는 상태)과 관련될 수 있는 병원성 변이입니다. 이 변이는 아스파라진(Asparagine)을 라이신(Lysine)으로 치환하는 아미노산 변이입니다. 일반 인구에서는 보고되지 않은 매우 드문 변이로, 예측 모델에서는 결과가 상이하게 나타났습니다. 일부 모델에서는 해로울(deleterious) 것으로 예측되었고, 다른 모델에서는 용인될 수 있는(Tolerated) 것으로 예측되었습니다.

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이 결과를 보고 환자는 어떻게 해야 할까

우선 위암 가족력 외에 다른 가족력은 없다.

아직 환자는 30대 후반이다.

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유전적 변이를 가진 경우, 특히 BRCA1, BRCA2, MSH2와 같은 유전자에서 병원성 변이가 발견된 경우, 여러 예방 조치와 관리 전략을 고려할 수 있습니다. 이러한 전략은 개인의 건강 상태, 가족력, 그리고 개인적인 위험 요소를 고려하여 맞춤화되어야 합니다. 일반적으로 고려할 수 있는 예방 조치는 다음과 같습니다:

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정기적인 검사 및 모니터링

• 정기적인 검진: 유방암의 경우, 유방 MRI나 유방 X-ray(맘모그래피) 검사를 더 자주 받을 수 있습니다. 난소암에 대해서는 정기적인 복부 초음파 및 CA-125 혈액 검사를 고려할 수 있습니다.
• 대장암 스크리닝: 린치 증후군과 관련된 MSH2 변이를 가진 경우, 대장내시경을 통한 정기적인 대장암 스크리닝이 권장될 수 있습니다. 스크리닝의 빈도는 개인의 위험도에 따라 달라질 수 있습니다.

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생활 방식의 변화

• 건강한 생활 습관 채택: 균형 잡힌 식단, 정기적인 운동, 금연 및 알코올 섭취 제한은 암 위험을 감소시킬 수 있습니다.
• 체중 관리: 정상 체중을 유지하는 것이 유방암 및 다른 유형의 암 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 비만은 암은 물론 다양한 질환에 매우 치명적입니다.

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예방적 수술

• 예방적 유방절제술 및/또는 난소절제술: BRCA1 또는 BRCA2 변이를 가진 경우, 유방암과 난소암의 위험을 크게 줄일 수 있는 예방적 수술을 고려할 수 있습니다. 이는 안젤리나 졸리 유명배우가 가족력이 있고, 발병율이 매우 높아서 유방절제술을 하였고 이 후 난소절제술을 통해 암 위험을 매우 낮춘 예방적 선택이었습니다. 일부에서는 너무 극단적이라는 의견도 있었습니다.
• 예방적 대장절제술: 린치 증후군이 있는 경우, 예방적 대장절제술을 고려할 수 있으나, 이는 매우 개인적인 결정이며 전문가의 조언을 받아야 합니다. 증상과 발현이 없는데 대장절제술을 시작하는 경우는 극히 드뭅니다.

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약물 예방 치료

• 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs): 타목시펜 같은 약물은 일부 유방암 위험을 줄일 수 있습니다.
• 경구 피임약: 난소암 위험이 있는 여성에게 경구 피임약 사용은 난소암 위험을 감소시킬 수 있지만, 이는 다른 위험 요소와 균형을 이루어야 합니다.

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이 모든 것은 환자의 다른 건강상태를 모두 고려하여 전문의의 소견하에 진행됩니다. 대부분 생활습관 관리와 정기 검진을 시행하도록 권고합니다.

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암 유전자 검사 캔서 스크리닝

이후는 관련 나머지 유전자 검사 설명 사항입니다.

주요 대상 질환	질환명	유전자	유전자별 표준 전사체(reference transcript)	유전자 위치	병원성 변이 발견 빈도
Hereditary breast and ovarian cancer syndrome 유전성 유방암-난소암 증후군	유방암, 난소암, 전립선암, 남성 유방암	BRCA1	NM_007294.3	17q21.31	66%
		BRCA2	NM_000059.3	13q13.1	34%
유방암 감수성 Breast Cancer Susceptibility	유방암	ATM	NM_000051.3	11q22.3	Uncertain
		CDH1	NM_004360.3	16q22.1	Uncertain
		CHEK2	NM_007194.3	22q11.1	Uncertain
		NBN	NM_002485.4	8q21.3	Uncertain
		NF1	NM_000267.3	17q11.2	Uncertain
		PALB2	NM_024675.3	16p12.2	Uncertain
난소암 감수성 ovarian Cancer Susceptibility	난소암	BRIP1	NM_032043.2	17q23.2	Uncertain
		RAD51C	NM_058216.2	17q22	Uncertain
		RAD51D	NM_002878.3	17q12	Uncertain
전립선암 Prostate Cancer Susceptibility	전립선암	ATM	NM_000051.3	11q22.3	Uncertain
		CHEK2	NM_007194.3	22q11.1	Uncertain
		MLH1	NM_000249.3	3p22.2	Uncertain
		MSH2	NM_000251.2	2p22.2	Uncertain
		MSH6	NM_000179.2	2p16.3	Uncertain
		PALB2	NM_024675.3	16p12.2	Uncertain
		PMS2	NM_000535.5	7p22.1	Uncertain
리-프라우메니증후군(종양억제유전자인 TP53의 이상으로 인해 상염색체 우성으로 유전되는 가족성 암 질환) Li-Fraumeni Syndrome	유방암, 뇌종양, 백혈병, 부신피질암 등	TP53	NM_000546.5	17q13.1	95%
포이츠-제거스증후군 (소화관에 발생하는 다발성의 과오종성 용종증과 피부점막의 멜라닌 색소침착을 보이는 유전되는 질환) Peutz-Jeghers syndrome	대장암, 위암	STK11	NM_000455.4	19p13.3	94-96%
린치증후군(손상된 DNA 복구에 관여하는 유전자의 이상으로 인해 여러 암에 대한 위험도를 보이는 질환) Lynch Syndrome	대장암, 자궁내막암, 위암, 난소암 등	EPCAM	NM_002354.2	2p21	50%
		MLH1	NM_000249.3	3p22.2	40%
		MSH2	NM_000251.2	2p22.2	7-10%
		MSH6	NM_000179.2	2p16.3	<5%
		PMS2	NM_000535.5	7p22.1	1-3%
용종증 증후군(위, 대장 및 직장에 수 백개에서 수만개까지의 선종이 발생하는 유전성 질환) Polyposis syndrome	가족성 선종성 용종증	APC	NM_000038.5	5q22.2	≤90%
	MUTYH 연관 용종증	MUTYH	NM_001128425.1	1p34.1	~99%
	연소성 용종증 증후군	BMPR1A	NM_004329.2	10q23.2	28%
		SMAD4	NM_005359.5	18q21.2	27%
폰히펠-린다우 증후군 Von Hippel-Lindau syndrome	중추신경계 혈관모세포종, 망막 혈관모세포종, 갈색세포종	VHL	NM_000551.3	3p25.3	~72%
다발성 내분비선종증 (갑상선, 부갑상선, 장췌장 신경내분비계, 뇌하수체 전엽 등 내분비계 및 피부에 종양이 발생하는 유전성 질환)	제1형 다발성 내분비선종증	MEN1	NM_130799.2	11q13.1	80~90%
	제2형 다발성 내분비선종증	RET	NM_020975.4	10q11.21	갑상선 수질암 : 10~20% MEN 2A형 : 70-80% MEN 2B형 : 5%
PTEN 과오종 증후군	유방암, 갑상선암	PTEN	NM_000314.4	10q23.31	Uncertain
망막모세포종 retinoblastoma	망막모세포종	RB1	NM_000321.2	13q14.2	70~75%
유전성 부신경절종-갈색세포종 Hereditary paraganglioma-pheochromocytoma	부신경절종, 갈색세포종	SDHAF2	NM_017841.2	11q12.2	~30%
		SDHB	NM_003000.2	1p36.13	22~38%
		SDHC	NM_003001.3	1q23.3	4~8%
		SDHD	NM_003002.2	11q23.1	Uncertain
결절성 경화증(정신지연, 간질, 피부병변을 비롯한 중추신경계 및 다양한 신체 부위의 종양이 나타나는 유전성 질환) tuberous sclerosis	망막종양, 뇌종양, 폐의 림프종	TSC1	NM_000368.4	9q34.13	~24%
		TSC2	NM_000548.3	16p13.3	~66%
WT1 연관 윌름스 종양 (소아에서 가장 흔한 복부 종양으로서 신장에 생기는 악성 종양과 함께 선천성 기형이 동반될 수 있는 질환)	신세포암	WT1	NM_024426.4	11p13	10~15%
제2형 신경섬유종증 (내이(안쪽 귀)로부터 뇌신경의 일종인 청신경에 양성 종양이 생기는 질환) Neurofibromatosis type 2	청신경초증	NF2	NM_00.268.3	22q12.2	Uncertain

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암 지놈 스크린 검사란?

유전성 암(Hereditary Cancer)이란 종양 발생과 관련된 유전자, 즉 종양 유전자 Oncogene) 또는 종양 억제유전자 (Tumor Suppressor Gene)의 이상으로 인해 발병하는 암 질환을 뜻하며, 전체 암의 5~10% 정도가 유전성 암에 해당하는 것으로 알려져 있습니다.

유전성 암은 비유전성으로 발생하는 암에 비해 조기에 발병하고 여러 장기에서 암이 발생할 수 있기 때문에 유전자 검사를 통한 조기 진단이 중요합니다.

암 지놈 스크린 검사(Cancer Genome Screen)는 유방암, 난소암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 갑상선암 등 다양한 암의 발생 위험을 높이는 것으로 알려진 35 개의 유전자를 차세대 염기서열분석 (Next Generation Sequencing; NGS) 검사법으로 한 번에 검사하여 유전성 암 질환의 예방 및 조기 진단, 치료 효과의 향상을 기대할 수 있는 검사입니다.

유전성 암 질환 특징

● 유전성 암은 특정 암을 유발하는 것으로 알려진 유전자의 병원성 변이 (Pathogenic variant)가 원인이 됩니다. 유전성 암은 암의 종류마다 관련된 유전자가 다를 수 있고, 하나의 유전자 이상이 다양한 암을 일으킬 수 있습니다.

유전성 암 관련 유전자에서 병원성 변이가 발견되더라도 100% 질환이 발병하는 것은 아닙니다(Reduced Penetrance). 그러나, 일반 인구에 비해 암 발생 위험도가 매우 높기 때문에 이러한 사실을 알고 미리 예방하는 것이 중요합니다. 특히 발생률이 높은 암의 종류와 위험도를 미리 파악하여 조기 발견을 위한 주기적인 정밀 검사 등이 권장됩니다.

● 유전성 암은 전체 암 발생 중 5~10%에 해당하며 2명 이상의 가족이 암 진단을 받았을 경우 젊은 나이에 암이 발병하거나 여러 장기에서 암이 동시에 발병할 위험도가 증가하는 것으로 알려져 있습니다.

● 유전성 암과 관련된 유전자 검사에서 질환과 관련된 병원성 변이가 발견되지 않았더라도 환경적 영향 및 생활습관 등 비유전성 원인으로 인한 암의 발병 가능성은 여전히 존재합니다.

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유전성 암 유전자 검사 결과의 보고 및 한계

● 유전자 변이는 표준 해석 지침인 2015 ACMG/AMP 가이드라인에 따라 병원성 변이 (Pathogenic Variant), 준병원성 변이 (Likely Pathogenic Variant), 의미를 알 수 없는 변이 (Variant of Uncertain Significance), 준양성 변이 (Likely Benign Variant), 양성 변이 (Benign Variant)의 다섯 가지 카테고리로 분류됩니다.

● 2015 ACMG/AMP 가이드라인에 따른 염기서열 변이의 질병 관련성은 인구집단에서의 변이 빈도, 기능분석, 컴퓨터 분석을 이용한 병인성 예측자료, 논문 및 병인성 변이 데이터베이스 등 현재까지 알려진 다양한 근거를 종합하여 해석 (Evidence-based Interpretation) 하며, 진단검사의학과 전문의가 담당하고 있습니다. 단, 결과보고 이후에도 추가 근거가 축적됨에 따라 변이의 해석은 달라질 수 있습니다.

● 본 검사에서는 질병 관련성이 확실하거나 매우 높은 병원성 변이와 준병원성 변이를 주로 보고하며, 의미를 알 수 없는 변이, 준양성 변이 및 양성 변이는 보고하지 않는 것을 원칙으로 합니다.

● 단, 일부 유전자(RET, SDHAF2)는 잘 알려진 병원성 변이에 대해서만 보고하는 것을 원칙으로 합니다.

● 검사에 포함된 유전자 중 MUTYH는 상염색체 열성으로 유전됩니다. 상염색체 열성의 경우 두 개의 병원성 변이가 존재해야 암 발생 가능성이 높아집니다. 따라서, MUTYH 유전자의 경우 두 개의 병원성 변이가 존재할 때만 보고하는 것을 원칙으로 합니다.

● 검사에 포함된 유전자는 전체 엑손을 포함하나, 일부 영역에서는 염기서열 해독이 충분하지 않을 수 있습니다. 또한, 상동성이 높은 염기서열이 존재하는 경우 염기서열 해독이 정확하지 않을 수 있으며, 큰 결실 또는 중복, 단백질을 만들지 않는 서열 부위에 존재하는 변이는 검출이 어려울 수 있습니다.

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차세대염기서열분석법 (NGS)

유전체를 많은 조각으로 분해하여각 조각을 동시에 읽어낸 뒤, 얻어진 데이터를 생물정보학적기법을 이용하여 조합함으로써 방대한 유전체 정보를 빠르게 해독하는 기법입니다.

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[ 임상적 의미가 높은 유전자 ]

APC BRCA1 BRCA2 CDH1 MEN1 MLH1 MSH2 NF1 NF2 PTEN RB1 RET SDHB SDHD SMAD4 STK1 1 TP53 TSC1 TSC2 VHL

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[ 임상적 의미가 일부 증명된 유전자 ]

#BMPR1A

J Med Genet. 2007 Nov:44(11):702-9.

65명의 연소성 용종증 증후군 환자(JPS) 중 30명 (46%)의 환자에서 점 돌연변이(point mutation)가 발견되었으며 그중 BMPR1A 유전자에서 13개의 변이가 발견됨(5 nonsense, 2 frameshift, 4 missense, 2 splice site 변이). MLPA 분석 결과 JPS 환자 중 14%에서 유전자 결실이 발견되었음(SMAD4 유전자 6명, BMPR1A 유전자 3명). BMPR1A 유전자 변이를 가지고 있는 13명의 환자 중 1명(8%)에서 위 용종증 증상을 보임.

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#MSH6

J Med Genet. 2010 Sep:47(9):579-85.

대장암 환자 유전력이 있는 129 가족군에서 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 유전자 변이를 확인한 결과 69개의 서로 다른 변이가 확인되었으며, 이중 MSH6 유전자의 변이 12%에 해당한다.

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#MUTYH

Nat Genet. 2002 Feb:30(2):227-32.

가족성선종성용종증 유전력이 있으나 APC 유전자 변이가 나타나지 않은 가족에서 UTYH 유전자 변이를 확인한 결과 가족성선종성용종증이 나타나는 3명의 형제자매에서 missense 변이 p.Tyr165Cys, p.Gly382Asp coumpound heterozygote를 확인함.

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#PALB2

Cancer Genet. 2015:208(9):455-63.

PALB2의 유전적 이상이 있을 경우 Pooled Odds Ratio 계산에서 약 21.4배(95% 신뢰구간, 10.10-45.32) 유전성 유방암의 위험이 증가하는 것으로 분석되어, ATM, CHEK2, BRIP1, PALB2, NBS1, RAD50 중 가장 유의미한 것으로 확인됨. 결론 PALB2 유전자 돌연변이에 의한 인종간 효과는 거의 유사하고 (Heterogeneity P값 =0.947), 유전성 유방암의 위험을 약 20배 이상 증가시키는 것으로 확인되어 중요한 임상적 마커인 것으로 사료됨.

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#PMS2

Gastroenterology. 2008 Aug:135(2)419-28.

린치증후군 환자의 62% (heterozygous: 55명, homozygous: 6명)에서 PMS2 유전자의 선천적 변이가 발견됨. PMS2 변이를 가진 경우 일반 인구 집단에 비해 대장암 발병률은 5.2배, 자궁내막암 발병률은 7.5배 높게 나타났으며, 북아메리카 인구집단에서 70세까지 린치증후군 관련 암 위험도는 25-32% (95% CI)로 나타남.

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#SDHAF2

Lancet Oncol. 2010 Apr;11 (4):366-72.

산발적 환자에서 유의미한 SDHAF2 유전자의 결손은 발견되지 않았으며, 7개의 단일염기다형성이 발견됨. 그 중 하나의 변이(c. 1 39A)G, p.Met47Val)만 아미노산의 변화를 야기하지만 in-silico분석과 종간 보존 정도를 분석한 결과 비 병원성 변이로 확인됨. 3명의 딸이 부신경절종 질환을 보이는 스페인 가족에서 SDHAF2 유전자의 선천적 변이(c.232G)A, p.Gly78Arg)가 발견되었으며 동일한 변이가 독일 가족에서도 발견됨.

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#SDHC

J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug:94(8):2817-27.

전체 환자 중 SDH 유전자의 변이가 발견된 환자는 총 242명으로 SDHD 유전자 130명, SDHB 유전자 96명, SDHC 유전자 16명으로 나타남.

Direct sequencing 결과 점 돌연변이가 발견된 환자는 220명 (SDHC 유전자 14명, 5.8%), QMPSF 및 MLPA 분석 결과 유전자 결실이 나타난 환자는 22명 (SDHC 유전자 2명, 0.8%) 발견됨. SDHC 유전자 변이를 가진 환자 16명 14명 (87.5%)에서 경두부 부신경절종이 발견되었고, 2명(12.5%)에서 흉복부 및 골반 부신경절종이 발견됨.

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#WT1

Br J Cancer. 2015 Mar 17;112(6):1121-33.

31명의 환자 중 25명(81%)에서 WT1 유전자의 이상을 발견함. 25명에서 얻은 35개의 윌름스 종양에서 31개의 homozygous한 WT1 유전자 변이와 IGF2 유전자의 한쪽 부모의 이염색체성 (uniparental disomy)이 나타났고 4개의 종양에서 11p13 유전자 결실이 나타남. 윌름스 종양에 대한 침투도는 아버지로부터 WT1 유전자 돌연변이를 받은 경우 100%, 모계에선 67%로 나타남.

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[임상적 의미가 낮은 유전자]

본 유전자는 건강에 관련된 행위가 유용하다는 객관적 타당성이 아직 부족합니다.

ATM BRIP1 CHEK2 EPCAM NBN RAD51C RAD51D

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※Ref : G사의 유전자 검사